Странный чужеродный сигнал от потерпевшего крушение НЛО транслируется по всей Пустоши. Это просто сигнал бедствия или нечто намного более опасное? Ответ на этот вопрос вы получите, когда очнетесь на борту огромного инопланетного корабля, и у вас есть только одна альтернатива — силой пробить себе путь к освобождению. Враждебные пришельцы вступают с вами в конфликт и похищают на огромный корабль «Mothership Zeta», находящийся на орбите Земли недалеко от Столичной Пустоши. Mothership Zeta переносит действие Fallout 3 в совершенно новый сеттинг — космическое пространство. Знакомьтесь с новыми персонажами и пытайтесь вместе сбежать из лап недругов! В этом вам поможет новое мощное оружие, такое как «Alien Atomizer», «Alien Disintegrator» и «Drone Cannon», и, конечно же, новая броня: «Gemini-Era Spacesuit» и даже «Samurai Armor».